1.Folat Nedir?
Folat, suda çözünen B grubu vitaminler ailesinden olan ve vitamin B9 olarak da bilinen esansiyel bir besin öğesidir. Vücudumuz folat sentezleyemediği için bu vitaminin diyetle alınması yaşamsal önem taşımaktadır. Folat terimi, doğal olarak gıdalarda bulunan vitamin formlarının tümünü kapsayan genel bir tanımlamadır. Folat, yeşil yapraklı sebzeler, baklagiller, turunçgiller, tahıllar ve karaciğer gibi besinlerde doğal olarak bulunmaktadır. Hücresel düzeyde DNA sentezi, hücre bölünmesi ve amino asit metabolizması gibi kritik biyokimyasal süreçlerde görev almaktadır (1).
2.Folik Asit Nedir ve Folattan Farkı Nedir?
Folik asit, folatın sentetik ve oksitlenmiş formudur. Gıda takviyelerinde ve zenginleştirilmiş gıda ürünlerinde kullanılan kararlı bir bileşiktir. Doğal folat ve folik asit arasındaki temel fark, vücutta metabolize edilme şekillerindedir. Folik asit, vücutta kullanılabilir hale gelmek için dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimi tarafından dihidrofolata, ardından tetrahidrofolata (THF) dönüştürülmelidir (2). Bu dönüşüm süreci birden fazla enzimatik basamak gerektirir ve bazı bireylerde yeterince etkin olmayabilir. Doğal folat formları ise vücutta daha kolay metabolize edilir.
3.Folat Döngüsü Nedir?
Folat döngüsü, vücutta metil gruplarının transfer edilmesinde kritik rol oynayan kompleks bir biyokimyasal süreçtir. Bu döngü, tek karbon birimlerinin metabolizmasında merkezi bir konuma sahiptir (3).
Folat Döngüsünün Temel Basamakları
Folat döngüsü şu aşamalardan oluşmaktadır:
Dihidrofolattan Tetrahidrofolata Dönüşüm: Folik asit veya dihidrofolat (DHF), dihidrofolat redüktaz enzimi aracılığıyla tetrahidrofolata (THF) indirgenir. THF, aktif folat formlarının temelini oluşturur.
Tetrahidrofolattan 5,10-Metilen-THF Oluşumu: THF, serin hidroksi metil transferaz enzimi ile serin amino asidinden bir karbon birimi alarak 5,10-metilen-tetrahidrofolata dönüşür.
5,10-Metilen-THF'den 5-Metil-THF Oluşumu: Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi, 5,10-metilen-THF'yi 5-metil-tetrahidrofolata (5-MTHF) dönüştürür. 5-MTHF, kanda dolaşan başlıca folat formudur ve metilasyon döngüsünün kritik bir bileşenidir (1).
Homosisteinden Metiyonine Dönüşüm: 5-Metil-THF, metiyonin sentaz enzimi aracılığıyla metil grubunu homosistein amino asidine transfer eder. Bu reaksiyon sonucunda homosistein metiyonine dönüşürken, 5-metil-THF tekrar THF'ye dönüşerek döngü tamamlanır. Bu reaksiyon için vitamin B12 (kobalamin) kofaktör olarak gereklidir (4).
4.Metilasyon ve Folat İlişkisi Nedir?
Metilasyon, bir metil grubunun (CH3) bir molekülden diğerine transfer edildiği biyokimyasal bir süreçtir. Bu süreç, gen ekspresyonunun düzenlenmesinden nörotransmitter sentezine kadar sayısız fizyolojik fonksiyonda kritik rol oynar. Folat döngüsü, metilasyon reaksiyonlarının ana metil donörü olan S-adenozilmetiyonin (SAM) üretimi için gerekli olan metiyonin sentezinde merkezi bir rol oynar (5). Metiyonin, SAM sentaz enzimi ile SAM'a dönüştürülür. SAM, vücuttaki en önemli metil donörüdür ve yüzlerce metilasyon reaksiyonunda kullanılır.
5.Vücutta Metilasyonun Kullanıldığı Reaksiyonlar Nelerdir?
Metilasyon, vücutta çok çeşitli biyolojik süreçlerde kritik işlevler üstlenir:
a.DNA Metilasyonu
DNA metilasyonu, gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesinde temel bir mekanizmadır. Sitozin bazlarına metil gruplarının eklenmesi, gen aktivitesini düzenler ve hücre farklılaşması, embriyonik gelişim ve genomik stabilite için esansiyeldir (6). Anormal DNA metilasyonu, kanser gelişimi dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Folat eksikliği, genomik DNA hipometilasyonuna yol açabilir ve bu durum özellikle kolorektal kanser gibi çeşitli kanserlerde gözlenen erken epigenetik bir olaydır (7).
b.Nörotransmitter Sentezi
Dopamin, serotonin, norepinefrin ve epinefrin gibi nörotransmitterlerin sentezi ve metabolizması metilasyon reaksiyonları gerektirir. Katekolamin-O-metiltransferaz (COMT) enzimi, katekolaminlerin inaktivasyonunda metilasyon kullanır. Bu süreç, ruh hali düzenleme, bilişsel fonksiyonlar ve stres yanıtı için kritik öneme sahiptir (3).
c.Kreatin Sentezi
Kreatin, kas enerjisi metabolizmasında önemli rol oynayan bir bileşiktir. Kreatin sentezi, guanidinoasetat metiltransferaz enzimi tarafından katalize edilen bir metilasyon reaksiyonu gerektirir. Bu süreç, vücuttaki günlük metil grubu kullanımının önemli bir kısmını oluşturur (8).
d.Fosfolipid Sentezi
Hücre zarlarının yapısal bileşeni olan fosfatidilkolin sentezi, fosfatidiletanolamin N-metiltransferaz enzimi aracılığıyla gerçekleşen metilasyon reaksiyonları gerektirir. Bu süreç, hücre membran bütünlüğü ve lipoprotein metabolizması için esansiyeldir.
e.Myelin Sentezi
Miyelin temel proteinin (MBP) metilasyonu, sinir sistemi fonksiyonu için gereklidir. Myelin kılıflarının oluşumu ve korunması, uygun metilasyon gerektiren bir süreçtir (3).
f.Hormon Metabolizması
Östrojen gibi steroid hormonların inaktivasyonu metilasyon yoluyla gerçekleşir. Katekol-O-metiltransferaz enzimi, katekol östrojenlerin metilasyonunu katalize ederek hormonal dengeyi düzenlemeye yardımcı olur.
g.Detoksifikasyon
Karaciğerde faz II detoksifikasyon reaksiyonları, çeşitli toksinlerin, ilaçların ve ağır metallerin metilasyonunu içerir. Bu süreç, zararlı maddelerin vücuttan atılmasını kolaylaştırır (8).
6.MTHFR Gen Mutasyonu Nedir?
Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geni, folat döngüsündeki kritik MTHFR enzimini kodlar. Bu gendeki mutasyonlar, enzim aktivitesini azaltarak folat metabolizmasını ve metilasyon kapasitesini etkileyebilir (1).
Yaygın MTHFR Mutasyonları
İki ana MTHFR gen polimorfizmi klinik olarak önem taşımaktadır:
C677T Polimorfizmi: Bu varyant, 677. pozisyonda sitozin bazının timin ile değişmesiyle oluşur. Homozigot (TT) formda, enzim aktivitesi normal popülasyona göre yaklaşık yüzde 60-70 oranında azalır. Heterozigot (CT) formda ise aktivite yaklaşık yüzde 35 azalır (4). Araştırmalar, İspanyol kökenli bireylerin yaklaşık yüzde 47'sinin ve Avrupalıların yüzde 36'sının C677T varyantı taşıyıcısı olduğunu göstermektedir (9).
A1298C Polimorfizmi: Bu varyant, 1298. pozisyonda adenin bazının sitozin ile değişmesiyle karakterizedir. Homozigot form (CC), enzim aktivitesinde daha hafif bir azalmaya neden olur. Bileşik heterozigot (C677T ve A1298C) bireyler de etkilenebilir (1).
7.MTHFR Mutasyonunun Sonuçları Nelerdir?
MTHFR gen mutasyonları, aşağıdaki metabolik değişikliklere yol açabilir:
Yüksek Homosistein Seviyeleri (Hiperhomosisteinemi): Azalmış MTHFR aktivitesi, homosisteinin metiyonine dönüşümünü yavaşlatarak kan homosistein seviyelerinde artışa neden olabilir (4). Yüksek homosistein seviyeleri, kardiyovasküler hastalık riski, tromboz eğilimi ve nörolojik komplikasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Homosistinüri adı verilen nadir bir genetik durumda, bireylerin genç yaşlarda ciddi kardiyovasküler hastalıklar geliştirdiği gözlenmiştir (5).
Düşük SAM Seviyeleri: Metilasyon kapasitesinin azalması, S-adenozilmetiyonin üretimini etkileyerek çeşitli metilasyon reaksiyonlarını bozabilir. Bu durum, DNA metilasyon paternlerinde değişikliklere ve hücresel fonksiyonlarda bozulmalara yol açabilir (6).
Nörotransmitter Dengesizlikleri: Metilasyon kapasitesindeki azalma, nörotransmitter metabolizmasını etkileyerek depresyon, anksiyete ve diğer ruh hali bozuklukları riskini artırabilir. MTHFR polimorfizmleri, şizofreni, majör depresyon ve bipolar bozukluk gibi çeşitli psikiyatrik hastalıklarla ilişkilendirilmiştir (3).
Detoksifikasyon Kapasitesinde Azalma: Metilasyon, önemli bir detoksifikasyon yolu olduğu için MTHFR mutasyonları detoksifikasyon kapasitesini etkileyebilir (8).
Kanser Riski: MTHFR C677T polimorfizmi ve folat alımı arasındaki etkileşim, kolorektal kanser riski üzerinde karmaşık bir etkiye sahiptir. Bazı çalışmalar, TT genotipinin belirli koşullarda koruyucu etki gösterebileceğini, ancak folat eksikliği durumunda bu koruyucu etkinin kaybolduğunu bildirmektedir (7).
8. Günlük Folat İhtiyacı Nedir?
Folat eksikliği veya MTHFR gen mutasyonu varlığında, uygun folat takviyesi hayati önem taşımaktadır. Yetişkinler için önerilen günlük folat alımı 400 mikrogram diyetsel folat eşdeğeridir (DFE). Gebe kadınlar için bu miktar 600 mikrograma, emziren kadınlar için ise 500 mikrograma çıkmaktadır. Gebelik döneminde yeterli folat alımı, nöral tüp defektlerinin önlenmesi açısından kritik öneme sahiptir (2).
9.MTHFR Mutasyonu Olan Bireylerde Folat Kullanımı Nasıl Olmalıdır?
MTHFR gen mutasyonu tespit edilen bireylerde, folik asit yerine metilfolat (5-MTHF) takviyesi tercih edilmelidir. Metilfolat, metabolik dönüşüm gerektirmeden doğrudan kullanılabilir olduğu için MTHFR enzim aktivitesi düşük olan bireylerde daha etkilidir (4). Araştırmalar, düşük MTHFR aktivitesine sahip hücrelerde (≤%60 enzim aktivitesi), 5-metil-THF'nin folik aside kıyasla metabolik aktiviteyi artırmada önemli ölçüde daha etkili olduğunu göstermiştir. Folik asit takviyesi, normal MTHFR aktivitesine sahip hücrelerde 5-metil-THF seviyelerinde 2,5 kat artış sağlarken, düşük MTHFR aktiviteli hücrelerde herhangi bir artış gözlenmemiştir. Ancak, bu hücreler 5-metil-THF'ye maruz bırakıldığında, hücre içi seviyelerde 10 kat artış belirlenmiştir (4). Metilfolat takviyesi, MTHFR mutasyonu olan bireylerde şu avantajları sunar:
Enzim dönüşümü gerektirmediği için biyoyararlanımı yüksektir. Kan homosistein seviyelerini daha etkili şekilde düşürebilir. Metabolize edilmemiş folik asitin kan dolaşımında birikmesini önler (10). Metilasyon kapasitesini doğrudan destekler ve DNA metilasyon süreçlerini iyileştirir (6).
10.Folat Takviyesi Kullanırken Dikkate Alınması Gereken Faktörler Nelerdir?
Folat takviyesi başlarken şu faktörler göz önünde bulundurulmalıdır:
a.Vitamin B12 Durumu: Folat ve B12 metabolizması yakından ilişkilidir. B12 eksikliği varlığında yüksek doz folat takviyesi, B12 eksikliğini maskeleyebilir ve nörolojik komplikasyonlara yol açabilir (5).
b.Vitamin B6: Homosistein metabolizmasında rol oynar ve folat takviyesi ile birlikte kullanılabilir. Vitamin B6, B12 ve folik asit kombinasyonu, kan homosistein seviyelerini düşürmede etkilidir (5).
c.Doz Ayarlaması: MTHFR 677TT genotipine sahip bireyler, aynı folik asit dozunu alsalar bile, CC ve CT genotipine sahip bireylere kıyasla yaklaşık yüzde 16 daha düşük kan folat seviyelerine sahip olabilirler. Bu nedenle, 677TT genotipine sahip bireyler daha yüksek dozlarda takviye gerektirebilir ve 5-MTHF ile desteklenmelidir (10).
11.Gebelik Öncesi ve Gebelik Döneminde Folat Kullanımı Nasıl olmalıdır?
Folat takviyesi, nöral tüp defektlerini önlemede etkilidir ve gebelik öncesi dönemde başlanmalıdır. MTHFR varyantı olan kadınlarda da folik asit veya metilfolat takviyesi etkili bulunmuştur (2).
Sonuçta;
Folat, vücuttaki metilasyon döngüsünün vazgeçilmez bir bileşenidir ve DNA sentezi, gen ekspresyonu düzenleme, nörotransmitter metabolizması ve detoksifikasyon gibi sayısız fizyolojik süreçte kritik rol oynamaktadır. MTHFR gen mutasyonları, folat metabolizmasını etkileyerek çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilir. Bu mutasyonların tespit edilmesi ve uygun folat formları ile desteklenmesi, metabolik dengenin korunması ve sağlık risklerinin minimize edilmesi açısından önemlidir.
Bireyin genetik profili, beslenme durumu ve klinik tablosu göz önünde bulundurularak kişiselleştirilmiş folat takviye stratejileri oluşturulmalıdır. Her bireyin ihtiyaçları farklı olduğu için folat takviyesine başlamadan önce bir sağlık profesyoneli ile danışılması önerilmektedir.
Kaynaklar
- Goyette P, Sumner JS, Milos R, et al. Molecular Biology of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Overview of Mutations/Polymorphisms. In: Madame Curie Bioscience Database. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. NCBI Bookshelf. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6561/
- Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MTHFR Gene Variant and Folic Acid Facts. Updated May 27, 2025. Available from: https://www.cdc.gov/folic-acid/data-research/mthfr/index.html
- Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Translational Psychiatry. 2018;8:276. doi:10.1038/s41398-018-0276-6
- Stangler Herodež Š, Zagožen P, Jenko Pražnikar Z, et al. Folate Insufficiency Due to MTHFR Deficiency Is Bypassed by 5-Methyltetrahydrofolate. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(9):2836. doi:10.3390/jcm9092836
- Bostom A, Selhub J. Homocysteine and MTHFR Mutations: Relation to Thrombosis and Coronary Artery Disease. Circulation. 1999;99(1):e1-e2. doi:10.1161/circulationaha.114.013311
- Crider KS, Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folate and DNA Methylation: A Review of Molecular Mechanisms and the Evidence for Folate's Role. Advances in Nutrition. 2012;3(1):21-38. doi:10.3945/an.111.000992
- Zhou X, Wang Y, Jiang M, et al. Meta Analysis of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) C677T polymorphism and its association with folate and colorectal cancer. BMC Cancer. 2025;25:96. doi:10.1186/s12885-025-13546-w
- Mentch SJ, Locasale JW. One-carbon metabolism and epigenetics: understanding the specificity. Annals of the New York Academy of Sciences. 2016;1363:91-98. doi:10.1111/nyas.12956
- van der Put NMJ, Gabreëls F, Stevens EMB, et al. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: An additional risk factor for neural-tube defects? American Journal of Human Genetics. 1998;62(5):1044-1051.
- Kang SS, Zhou J, Wong PWK, et al. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. American Journal of Human Genetics. 1988;43(4):414-421.