Otizm spektrum bozukluğu (OSB), sosyal iletişim güçlükleri ve tekrarlayan davranış örüntüleri ile karakterize nörogelişimsel bir durumdur. Son yıllarda, folinik asit tedavisinin otizmli bireylerde olumlu etkiler gösterebileceğine dair artan sayıda bilimsel çalışma, ailelerin ve sağlık profesyonellerinin dikkatini çekmiştir. Ancak bu ilgi beraberinde önemli bir soruyu da getirmektedir: Folinik asit gerçekten bir mucize tedavi midir, yoksa bilimsel kanıtlar daha temkinli bir yaklaşımı mı gerektirmektedir? Bu yazıda, folat metabolizmasının temellerini, folik asit ile folinik asit arasındaki kritik farkları ve otizm tedavisinde folinik asidin yerini bilimsel literatür ışığında değerlendireceğiz.
1.Folat Nedir ve Vücutta Ne İşe Yarar?
Folat, B9 vitamini olarak da bilinen suda çözünür bir vitamindir. Yeşil yapraklı sebzeler, baklagiller ve karaciğer gibi besinlerde doğal olarak bulunur. Folat, vücudumuzda DNA sentezi, hücre bölünmesi, amino asit metabolizması ve nörotransmitter üretimi gibi hayati süreçlerde görev alır. Özellikle beyin gelişimi ve fonksiyonu için kritik öneme sahiptir. Folatın vücutta aktif hale gelebilmesi için bir dizi enzimatik dönüşümden geçmesi gerekmektedir. Bu süreç "folat metabolizması" olarak adlandırılır ve birçok genetik ve çevresel faktörden etkilenebilir.
2.Folat Metabolizması Nasıl Çalışır?
Folat metabolizması, vücudumuzda karmaşık bir biyokimyasal yol izler. Diyetle alınan folat veya sentetik folik asit, bağırsaklardan emildikten sonra karaciğerde ve diğer dokularda çeşitli enzimlerin etkisiyle dönüşüme uğrar. Bu sürecin son ürünü olan 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF), folatın biyolojik olarak aktif formudur ve kan-beyin bariyerini geçerek beyin dokusuna ulaşabilir.
Metilasyon döngüsü, folat metabolizmasının merkezinde yer alır. Bu döngü, homosisteinin metiyonine dönüşümünü, DNA metilasyonunu ve birçok nörotransmitterin sentezini düzenler. Folat eksikliği veya metabolizma bozuklukları, bu kritik süreçlerin aksamasına yol açabilir.
3.Folik Asit, 5-MTHF ve Folinik Asit: Temel Farklar Nelerdir?
Bu üç bileşik sıklıkla karıştırılmakta, ancak aralarında önemli yapısal ve fonksiyonel farklar bulunmaktadır.
a.Folik Asit (Pteroilglutamik Asit)
Folik asit, folatın sentetik formudur ve doğada bulunmaz. Takviye ürünlerinde ve zenginleştirilmiş gıdalarda yaygın olarak kullanılır. Vücutta aktif hale gelebilmesi için dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimi tarafından önce dihidrofolata, ardından tetrahidrofolata dönüştürülmesi gerekir. Son olarak, metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi aracılığıyla 5-MTHF'ye çevrilir.
Önemli bir nokta şudur: MTHFR gen polimorfizmleri (özellikle C677T ve A1298C varyantları) toplumda oldukça yaygındır ve bu genetik varyasyonlar enzim aktivitesini azaltarak folik asidin aktif forma dönüşümünü zorlaştırabilir. Otizmli bireylerde bu polimorfizmlerin daha sık görüldüğüne dair çalışmalar mevcuttur.
b.5-Metiltetrahidrofolik Asit (5-MTHF)
5-MTHF, folatın doğal olarak aktif formudur. Gıdalarda bulunan folatın büyük çoğunluğu bu formdadır. MTHFR enzim aktivitesinden bağımsız olarak doğrudan kullanılabilir olması, genetik varyasyonları olan bireyler için avantaj sağlar. Ancak 5-MTHF'nin beyne ulaşması için folat reseptörlerine (özellikle folat reseptör alfa - FRα) ihtiyaç duyar.
c.Folinik Asit (5-Formiltetrahidrofolik Asit / Lökovorin)
Folinik asit, tıbbi adıyla lökovorin, tetrahidrofolatın 5-formil türevidir. Klinik pratikte uzun yıllardır kemoterapi sonrası "kurtarma tedavisi" olarak ve megaloblastik anemide kullanılmaktadır. Folinik asidin en önemli özelliği, MTHFR enzimini ve folat reseptörünü bypass ederek hücrelere girebilmesidir. Bu özellik, folat reseptör otoantikorları (FRAA) bulunan bireylerde kritik bir avantaj sağlar.
James ve arkadaşlarının 2004 yılında yaptığı çalışma, otizmli çocuklarda metilasyon kapasitesinin bozulduğunu ve oksidatif stresin arttığını göstermiştir. Bu bulgular, folat metabolizmasındaki aksaklıkların otizm patofizyolojisinde rol oynayabileceğine işaret etmektedir (5).
4.Serebral Folat Eksikliği Nedir?
Serebral folat eksikliği (SFE), beyin omurilik sıvısındaki 5-MTHF düzeyinin kanda normal olmasına rağmen düşük olması durumudur. Bu durum, folatın kan-beyin bariyerini geçişini sağlayan folat reseptör alfa'ya karşı oluşan otoantikorlar (FRAA) nedeniyle ortaya çıkabilir.
Ramaekers ve arkadaşlarının 2016 yılındaki çalışması, serebral folat eksikliğinin otizm spektrum bozukluğu ile ilişkisini ortaya koymuştur. Araştırmacılar, otizmli çocukların önemli bir bölümünde FRAA'nın pozitif olduğunu tespit etmişlerdir. Bu otoantikor varlığı, folinik asit tedavisinin neden bazı otizmli bireylerde etkili olabileceğini açıklamaktadır.
Frye ve arkadaşlarının 2013 yılında yaptığı çalışma, otizmli çocuklarda FRAA prevalansını ve bunun klinik önemiyi detaylı şekilde incelemiştir (3). Sonuçlar, FRAA-pozitif otizmli çocukların folinik asit tedavisinden daha fazla yarar görebileceğini düşündürmektedir.
5.Folinik Asit Otizmde Etkili mi?
2018 yılında Molecular Psychiatry dergisinde yayımlanan, Frye ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma, bu alandaki en güçlü kanıtı sunmaktadır. Çalışmaya 4-12 yaş arası, dil bozukluğu olan 48 otizmli çocuk dahil edilmiştir. Katılımcılar 12 hafta boyunca günde iki kez yüksek doz folinik asit (2 mg/kg/gün, maksimum 50 mg) veya plasebo almıştır. Sonuçlar dikkat çekicidir: Folinik asit alan grup, plasebo grubuna kıyasla sözel iletişimde anlamlı düzeyde iyileşme göstermiştir. Özellikle FRAA-pozitif çocuklarda bu etki daha belirgin olmuştur. Ancak araştırmacılar, bulgularının daha geniş çaplı çalışmalarla doğrulanması gerektiğini vurgulamışlardır.
Rossignol ve Frye'ın 2021 yılındaki derlemesi, serebral folat eksikliği, FRAA ve otizm ilişkisini kapsamlı şekilde ele almıştır. Yazarlar, folinik asit tedavisinin FRAA-pozitif otizmli bireylerde umut verici olduğunu, ancak tedavinin bireyselleştirilmesi ve uygun hasta seçiminin önemini belirtmişlerdir.
6.Folinik Asit Tedavisinde Dikkat Edilmesi Gerekenler Nelerdir?
Folinik asit tedavisi, her otizmli birey için uygun olmayabilir. Tedaviye başlamadan önce bazı önemli hususların göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Öncelikle, FRAA testi yapılması tedaviden yarar görecek bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Bunun yanı sıra, tedavi mutlaka bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve izlenmelidir.
Folinik asit genel olarak iyi tolere edilmekle birlikte, bazı bireylerde huzursuzluk, uyku bozuklukları veya gastrointestinal şikayetler görülebilir. Doz ayarlaması ve yan etki takibi düzenli olarak yapılmalıdır. Ayrıca, folinik asidin B12 vitamini eksikliğini maskeleyebileceği unutulmamalı ve gerekirse B12 düzeyleri de değerlendirilmelidir.
7.Folinik Asit Mucize Tedavi mi, Yoksa Umut Verici Bir Seçenek mi?
Bilimsel literatür değerlendirildiğinde, folinik asidin "mucize tedavi" olarak nitelendirilmesinin doğru olmadığı görülmektedir. Otizm, heterojen bir durumdur ve tek bir tedavinin tüm bireyler için etkili olması beklenemez. Ancak, özellikle serebral folat eksikliği ve FRAA-pozitif olan otizmli bireyler için folinik asit, kanıta dayalı ve umut verici bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir. Önemli olan, gerçekçi beklentilere sahip olmak ve tedaviyi kapsamlı bir yaklaşımın parçası olarak görmektir. Folinik asit, davranışsal terapiler, eğitim müdahaleleri ve diğer destekleyici tedavilerin yerini almaz; ancak uygun endikasyonda bunlara ek olarak yarar sağlayabilir.
Sonuçta;
Folinik asit, folat metabolizmasındaki bozuklukların düzeltilmesinde etkili bir araçtır. Otizmli bireylerin bir alt grubunda, özellikle folat reseptör otoantikorları pozitif olanlarda, iletişim becerilerinde iyileşme sağlayabilir. Ancak bu tedavi, her otizmli birey için geçerli bir çözüm değildir.
Ailelerin, sosyal medyada veya internet ortamında karşılaştıkları "mucize tedavi" iddialarına karşı temkinli olmaları ve kararlarını bilimsel kanıtlara dayandırmaları önerilir. Folinik asit tedavisi düşünülüyorsa, bu konuda deneyimli bir çocuk nöroloğu veya gelişimsel pediatrist ile görüşülmesi, gerekli testlerin yaptırılması ve tedavinin bireyselleştirilmesi en doğru yaklaşım olacaktır.
Kaynaklar
1. Frye RE, Slattery J, Delhey L, et al. Folinic acid improves verbal communication in children with autism and language impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Molecular Psychiatry. 2018;23(2):247-256.
2. Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV. Clinical recognition and aspects of the cerebral folate deficiency syndromes. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2016;54(3):389-396.
3. Frye RE, Sequeira JM, Quadros EV, James SJ, Rossignol DA. Cerebral folate receptor autoantibodies in autism spectrum disorder. Molecular Psychiatry. 2013;18(3):369-381.
4. Rossignol DA, Frye RE. Cerebral folate deficiency, folate receptor alpha autoantibodies and leucovorin (folinic acid) treatment in autism spectrum disorders: A systematic review and meta-analysis. Journal of Personalized Medicine. 2021;11(11):1141.
5. James SJ, Cutler P, Melnyk S, et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. The American Journal of Clinical Nutrition. 2004;80(6):1611-1617.
Yasal Uyarı: Bu yazı yalnızca bilgilendirme amaçlıdır ve tıbbi tavsiye niteliği taşımaz. Herhangi bir tedaviye başlamadan önce mutlaka bir sağlık profesyoneline danışınız.