Obezite, dünya genelinde en önemli halk sağlığı sorunlarından biri haline gelmiştir. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre, 2022 yılı itibarıyla dünya genelinde 890 milyondan fazla yetişkin obezite tanısı almaktadır. Bu durum, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve çeşitli kanser türleri için önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır. Son yıllarda, GLP-1 reseptör agonistleri olarak bilinen ilaç grubu, kilo yönetiminde çığır açan sonuçlarıyla tıp dünyasının gündemine oturmuştur. Bu yazıda, GLP-1 agonistlerinin etki mekanizmasını, klinik çalışmalarda elde edilen sonuçları ve kilo yönetimindeki yerini bilimsel literatür eşliğinde inceleyeceğiz.
1.GLP-1 Nedir ve Vücutta Nasıl Çalışır?
Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1), bağırsaklardaki L hücrelerinden salgılanan bir inkretin hormonudur. Yemek yedikten sonra doğal olarak salgılanan bu hormon, vücutta birçok önemli metabolik işlevi düzenler. GLP-1'in başlıca etkileri arasında pankreastan insülin salgılanmasının uyarılması, glukagon salınımının baskılanması, mide boşalmasının yavaşlatılması ve beyindeki tokluk merkezlerinin aktive edilmesi yer almaktadır.
Doğal GLP-1'in yarı ömrü oldukça kısadır; dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi tarafından dakikalar içinde parçalanır. GLP-1 reseptör agonistleri, bu enzime dirençli olacak şekilde geliştirilmiş sentetik moleküllerdir ve vücutta çok daha uzun süre etkili kalabilirler.
2.GLP-1 Reseptör Agonistleri: Onaylı İlaçlar Nelerdir?
Günümüzde kilo yönetimi için onay almış başlıca GLP-1 reseptör agonistleri şunlardır:
a.Liraglutid (Saxenda)
Liraglutid, günde bir kez subkutan enjeksiyon olarak uygulanan bir GLP-1 agonistidir. 2014 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından kronik kilo yönetimi için onaylanmıştır. Kilo yönetiminde kullanılan doz günlük 3.0 mg'dır.
b.Semaglutid (Wegovy ve Ozempic)
Semaglutid, haftada bir kez uygulanan uzun etkili bir GLP-1 agonistidir. 2021 yılında FDA tarafından kronik kilo yönetimi için 2.4 mg dozunda onaylanmıştır. Liraglutide kıyasla daha uzun yarı ömrü sayesinde haftalık tek doz uygulaması yeterli olmaktadır.
c.Tirzepatid (Zepbound ve Mounjero)
Tirzepatid, hem GLP-1 hem de glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) reseptörlerini aktive eden çift agonist bir moleküldür. 2023 yılında FDA tarafından kronik kilo yönetimi için onaylanmıştır. Bu çift mekanizma, kilo kaybı etkinliğini artırmaktadır.
3.Klinik Çalışmalarda Elde Edilen Kilo Kaybı Sonuçları Nelerdir?
GLP-1 agonistlerinin kilo yönetimindeki etkinliği, geniş ölçekli randomize kontrollü çalışmalarla kanıtlanmıştır.
SCALE Çalışması: Liraglutid Sonuçları
Pi-Sunyer ve arkadaşlarının 2015 yılında New England Journal of Medicine'de yayımladığı SCALE Obesity and Prediabetes çalışması, liraglutid 3.0 mg'ın etkinliğini değerlendirmiştir (1). Bu çalışmaya 3.731 katılımcı dahil edilmiş ve 56 haftalık tedavi sonunda liraglutid grubunda ortalama %8.0 kilo kaybı sağlanırken, plasebo grubunda bu oran %2.6 olarak gerçekleşmiştir. Liraglutid alan katılımcıların %63.2'si başlangıç vücut ağırlığının en az %5'ini kaybetmiştir.
STEP 1 Çalışması: Semaglutid Sonuçları
Wilding ve arkadaşlarının 2021 yılında New England Journal of Medicine'de yayımladığı STEP 1 çalışması, semaglutid 2.4 mg'ın kilo yönetimindeki etkinliğini ortaya koymuştur (2). Çalışmaya 1.961 yetişkin katılmış ve 68 haftalık tedavi sonunda semaglutid grubunda ortalama %14.9 kilo kaybı elde edilirken, plasebo grubunda bu oran %2.4 olmuştur. Semaglutid alan katılımcıların %86.4'ü en az %5, %69.1'i en az %10 ve %50.5'i en az %15 kilo kaybı sağlamıştır.
SURMOUNT-1 Çalışması: Tirzepatid Sonuçları
Jastreboff ve arkadaşlarının 2022 yılında New England Journal of Medicine'de yayımladığı SURMOUNT-1 çalışması, tirzepatidin farklı dozlardaki etkinliğini değerlendirmiştir (3). Çalışmaya 2.539 katılımcı dahil edilmiş ve 72 haftalık tedavi sonunda en yüksek doz olan 15 mg tirzepatid grubunda ortalama %22.5 kilo kaybı sağlanmıştır. Bu gruptaki katılımcıların %96'sı en az %5, %83.6'sı en az %15 ve %62.9'u en az %20 kilo kaybı elde etmiştir.
4.GLP-1 Agonistleri Kilo Kaybını Nasıl Sağlar?
GLP-1 agonistlerinin kilo kaybı üzerindeki etkileri çoklu mekanizmalar üzerinden gerçekleşmektedir. Birincil mekanizma, hipotalamustaki iştah merkezleri üzerindeki etkidir. GLP-1 reseptörleri beyinde yaygın olarak bulunmakta ve bu reseptörlerin aktivasyonu tokluk hissini artırarak gıda alımını azaltmaktadır.
İkincil mekanizma, mide boşalmasının yavaşlatılmasıdır. GLP-1 agonistleri gastrik motiliteyi azaltarak yiyeceklerin midede daha uzun süre kalmasını sağlar. Bu durum, yemek sonrası tokluk süresini uzatır ve bir sonraki öğüne kadar geçen sürede daha az kalori alınmasına yol açar.
Bunlara ek olarak, GLP-1 agonistlerinin beynin ödül merkezleri üzerinde de etkili olduğu ve yüksek kalorili gıdalara karşı isteği azalttığı gösterilmiştir. Bu kombine etkiler, sürdürülebilir kalori kısıtlaması ve dolayısıyla kilo kaybı ile sonuçlanmaktadır.
5.GLP-1 Agonistlerinin En Sık Yan Etkileri Nelerdir?
GLP-1 agonistlerinin en sık görülen yan etkileri gastrointestinal sistem ile ilişkilidir. Klinik çalışmalarda bulantı, kusma, ishal ve kabızlık en yaygın bildirilen yan etkiler olmuştur. Bu yan etkiler genellikle tedavinin başlangıcında daha belirgindir ve doz artışı yavaş yapıldığında çoğu hastada zamanla azalma eğilimi gösterir.
STEP 1 çalışmasında, semaglutid grubundaki katılımcıların %44.2'sinde bulantı, %24.8'inde ishal ve %24.5'inde kusma bildirilmiştir (2). Benzer şekilde, SURMOUNT-1 çalışmasında tirzepatid 15 mg grubunda bulantı oranı %31, ishal oranı %23.0 ve kusma oranı %12.2 olarak raporlanmıştır (3). Yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakan hasta oranı semaglutid için %7.0, tirzepatid 15 mg için %6.2 olmuştur.
6.GLP-1 Agonistleri Kimler İçin Uygundur?
GLP-1 agonistleri, belirli kriterleri karşılayan yetişkinlerde kronik kilo yönetimi için endikedir. Genel olarak, vücut kitle indeksi (VKİ) 30 kg/m² ve üzerinde olan bireyler veya VKİ 27 kg/m² ve üzerinde olup en az bir kilo ile ilişkili komorbiditeye (hipertansiyon, tip 2 diyabet, dislipidemi gibi) sahip bireyler bu tedaviden yarar görebilir.
Bu ilaçlar, diyet ve egzersiz programına ek olarak kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Tek başına ilaç tedavisi değil, kapsamlı bir yaşam tarzı müdahalesinin parçası olarak değerlendirilmelidir. Tedaviye başlamadan önce ve tedavi süresince düzenli hekim takibi gereklidir. 12 yaş altında hiçbirinin şu an için onayı bulunmamaktadır.
7.Uzun Vadeli Etkinlik ve Kilo Korunumu Nasıldır?
STEP 4 çalışması, semaglutid tedavisinin kesilmesinin ardından kilo değişimini değerlendirmiştir (4). Rubino ve arkadaşlarının 2021 yılında JAMA'da yayımladığı bu çalışmada, 20 haftalık semaglutid tedavisi sonrası katılımcılar randomize edilerek bir kısmı tedaviye devam etmiş, bir kısmı plaseboya geçmiştir. 68. haftada, tedaviye devam edenlerde toplam %17.4 kilo kaybı korunurken, plaseboya geçenlerde kaybedilen kilonun üçte ikisi geri alınmıştır.
Bu bulgular, GLP-1 agonistlerinin kronik kullanım gerektiren ilaçlar olduğunu ve tedavi kesildiğinde kilo geri alımının beklenebileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedavi kararı alınırken uzun vadeli kullanım planı ve sürdürülebilirlik göz önünde bulundurulmalıdır.
8.Kardiyovasküler Sağlık Üzerine Etkileri Nelerdir?
GLP-1 agonistlerinin kilo kaybının ötesinde kardiyovasküler sağlık üzerinde de olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. SELECT çalışması, semaglutid 2.4 mg'ın obez veya kilolu bireylerde kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmiştir (5). Lincoff ve arkadaşlarının 2023 yılında New England Journal of Medicine'de yayımladığı bu çalışmada, 17.604 katılımcı ortalama 39.8 ay takip edilmiştir. Semaglutid grubu, plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme riskinde %20 azalma göstermiştir.
Bu bulgular, GLP-1 agonistlerinin yalnızca kilo yönetiminde değil, kardiyovasküler risk azaltımında da önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Sonuç
GLP-1 reseptör agonistleri, obezite tedavisinde güçlü klinik kanıtlara sahip etkili ilaçlardır. Randomize kontrollü çalışmalar, bu ilaçların yaşam tarzı müdahalelerine ek olarak kullanıldığında anlamlı ve sürdürülebilir kilo kaybı sağladığını tutarlı şekilde göstermiştir. Özellikle semaglutid ve tirzepatid ile elde edilen sonuçlar, daha önce yalnızca cerrahi müdahalelerle ulaşılabilen kilo kayıplarına yaklaşmaktadır.
Ancak bu ilaçların sihirli bir çözüm olmadığı unutulmamalıdır. Tedavi, sağlıklı beslenme ve düzenli fiziksel aktivite ile birlikte uygulanmalı, yan etki profili dikkate alınmalı ve uzun vadeli kullanım gerekliliği planlanmalıdır. Tedavi kararı, bireysel risk-yarar değerlendirmesi yapılarak hekim gözetiminde verilmelidir.
Kaynaklar
1. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. New England Journal of Medicine. 2015;373(1):11-22.
2. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine. 2021;384(11):989-1002.
3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387(3):205-216.
4. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: The STEP 4 randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(14):1414-1425.
5. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. New England Journal of Medicine. 2023;389(24):2221-2232.
Yasal Uyarı: Bu yazı yalnızca bilgilendirme amaçlıdır ve tıbbi tavsiye niteliği taşımaz. Herhangi bir tedaviye başlamadan önce mutlaka bir sağlık profesyoneline danışınız.